Tak ada yang pernah meragukan kalau Sherlock Holmes (Robert Downey, Jr.) adalah seorang penyelidik yang handal. Tak ada kasus yang tak bisa dipecahkan oleh Sherlock bahkan yang paling pelik sekalipun. Sherlock dan sahabatnya, Dr. John Watson (Jude Law) adalah tim yang tak terkalahkan.
Pihak kepolisian Inggris sudah sering kali terbantu oleh dua orang yang mahir dalam menyelidiki kasus kejahatan ini termasuk saat Sherlock dan Watson berhasil mengungkap kejahatan penyembah setan bernama Lord Blackwood (Mark Strong) dan membawa pria ini ke tiang gantungan. Kekalahan inilah yang tak bisa diterima oleh Lord Blackwood yang pada hari kematiannya bersumpah akan membalas dendamnya pada Sherlock Holmes.
Tak berapa lama kemudian, sebuah kasus kejahatan kembali mengharuskan Sherlock Holmes dan Dr John Watson turun tangan. Serangkaian tindak kejahatan ini dilakukan bukan oleh sembarang orang. Bila Sherlock dan Watson gagal, maka seluruh negeri Inggris yang jadi taruhannya. Sherlock menduga semua itu ada hubungannya dengan Lord Blackwood yang telah meninggal di tiang gantungan.
